Η δομή της απολιποπρωτεΐνης Β100 από ανθρώπινη λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας

Η λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας (LDL) παίζει κεντρικό ρόλο στο μεταβολισμό των λιπιδίων και της χοληστερόλης και είναι βασικός παράγοντας στην ανάπτυξη και εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης, της κύριας αιτίας θνησιμότητας παγκοσμίως^1,2. Η απολιποπρωτεΐνη B100 (apoB100), μια από τις μεγαλύτερες πρωτεΐνες στο γονιδίωμα, είναι το κύριο δομικό και λειτουργικό συστατικό της LDL, ωστόσο το μέγεθος και οι πολύπλοκες συσχετίσεις λιπιδίων έχουν θέσει σημαντικές προκλήσεις για δομικές μελέτες³. Εδώ παρουσιάζουμε την πρώτη δομή του apoB100 με ανάλυση υπονανομέτρων στις περισσότερες περιοχές χρησιμοποιώντας μια ολοκληρωμένη προσέγγιση κρυοηλεκτρονικής μικροσκοπίας, AlphaFold2⁴και βελτίωση με βάση τη μοριακή δυναμική⁵. Η δομή αποτελείται από μια μεγάλη σφαιρική Ν-τερματική περιοχή και ένα συνεχές αμφιπαθικό β-φύλλο μήκους ~61 nm που τυλίγεται γύρω από το σωματίδιο LDL σαν ζώνη. Κατανεμημένα σχεδόν συμμετρικά στις δύο πλευρές του «β-ιμάντα» είναι 9 στρατηγικά τοποθετημένα ενθέματα μεταξύ των κλώνων που εκτείνονται σε όλη την επιφάνεια του λιπιδίου για να παρέχουν πρόσθετη δομική υποστήριξη μέσω ενός δικτύου αλληλεπιδράσεων μεγάλης εμβέλειας. Συγκρίνουμε περαιτέρω τη δομή μας με μια ολοκληρωμένη λίστα >200 ενδομοριακών σταυροδεσμών και βρίσκουμε στενή συμφωνία μεταξύ των δύο. Αυτά τα αποτελέσματα προτείνουν έναν μηχανισμό για τον τρόπο με τον οποίο οι διάφορες περιοχές του apoB100 δρουν σε συντονισμό για να διατηρήσουν το σχήμα και τη συνοχή της LDL σε μια σειρά μεγεθών σωματιδίων. Γενικότερα, προάγουν τη θεμελιώδη κατανόησή μας για τη σύνθεση, τη μορφή και τη λειτουργία της LDL και θα βοηθήσουν στην επιτάχυνση του σχεδιασμού πιθανών νέων θεραπευτικών ουσιών.