Δομές και μηχανισμός συμπύκνωσης στη σύνθεση μη ριβοσωμικών πεπτιδίων

Οι μη ριβοσωματικές πεπτιδικές συνθετάσες (NRPSs) είναι μεγα-ένζυμα υπεύθυνα για τη βιοσύνθεση πολλών κλινικά σημαντικών φυσικών προϊόντων, από τα πρώιμα σύγχρονα φάρμακα (πενικιλλίνη, βακιτρακίνη) έως τα τρέχοντα υπερπαραγωγικά φάρμακα (Cubicin, βανκομυκίνη) και τα πρόσφατα εγκεκριμένα θεραπευτικά (rezafungin). ^1,2. Το βασικό χημικό βήμα σε αυτές τις βιοσυνθέσεις είναι ο σχηματισμός αμιδικού δεσμού μεταξύ δομικών στοιχείων αμινοακυλίου, που καταλύεται από την περιοχή συμπύκνωσης (C) ³. Έχει γίνει πολλή συζήτηση σχετικά με τον μηχανισμό αυτής της αντίδρασης ^3-12. Η συμπύκνωση NRPS ήταν δύσκολο να χαρακτηριστεί πλήρως επειδή είναι μία από τις πολλές διαδοχικές αντιδράσεις στον συνθετικό κύκλο του NRPS και επειδή τα κανονικά υποστρώματα συνδέονται παροδικά ως θειοεστέρες σε τομείς κινητών φορέων, οι οποίοι συχνά περιέχονται και οι δύο στην ίδια πολύ εύκαμπτη πρωτεΐνη. Τομέας C. Έχουμε παραγάγει μια διμερή πρωτεΐνη NRPS σε δύο μέρη, τροποποιημένα το καθένα με κατάλληλα μη υδρολυόμενα ανάλογα υποστρώματος ^13,14 συναρμολόγησε τα δύο μέρη με απολίνωση πρωτεΐνης ¹⁵και λυμένες δομές των καταστάσεων που συνδέονται με το υπόστρωμα και το προϊόν. Οι δομές δείχνουν ακριβή προσανατολισμό του μεγαενζύμου που προετοιμάζει την πυρηνόφιλη επίθεση του βασικού χημικού του σταδίου και επιτρέπουν σε βιοχημικές αναλύσεις και κβαντομηχανικές προσομοιώσεις να διερευνήσουν με ακρίβεια την αντίδραση. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι οι περιοχές C NRPS χρησιμοποιούν έναν συντονισμένο μηχανισμό αντίδρασης, όπου η ενεργή θέση ιστιδίνη πιθανότατα δεν χρησιμεύει ως γενική βάση, αλλά ως κρίσιμος σταθεροποιητικός δέκτης δεσμών υδρογόνου για το αναπτυσσόμενο αμμώνιο.