Κάθε χρόνο, τα δαγκώματα φιδιών σκοτώνουν πάνω από 100.000 ανθρώπους και μόνιμα αναπηρία εκατοντάδες χιλιάδες ακόμη, σύμφωνα με εκτιμήσεις του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας. Μια πολλά υποσχόμενη νέα επιστήμη, που ενεργοποιείται από την τεχνολογία αιχμής, θα μπορούσε να βοηθήσει στην καταστολή της απειλής.
Οι ερευνητές σχεδίασαν επιτυχώς δύο πρωτεΐνες για να εξουδετερώσουν μερικές από τις πιο θανατηφόρες τοξίνες δηλητηρίου, χρησιμοποιώντας μια σειρά εργαλείων τεχνητής νοημοσύνης, ανά μια μελέτη που δημοσιεύθηκε στις 15 Ιανουαρίου στο περιοδικό Φύση. Αυτές οι «de novo» πρωτεΐνες –μόρια που δεν βρέθηκαν πουθενά στη φύση– προστάτευσαν το 100% των ποντικών από βέβαιο θάνατο όταν αναμειγνύονταν με τις θανατηφόρες ενώσεις του φιδιού και χορηγήθηκαν σε εργαστηριακά πειράματα.
«Νομίζω ότι θα μπορούσαμε να φέρουμε επανάσταση στη θεραπεία [of snake bites]», λέει Σουζάνα Βάσκεθ Τόρεςεπικεφαλής συγγραφέας της μελέτης και βιοχημικός που ολοκλήρωσε αυτήν την έρευνα ως μέρος της διδακτορικής της διατριβής στο Το εργαστήριο του Ντέιβιντ Μπέικερ στο Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον. Αρτοποιός κέρδισε το Νόμπελ Χημείας 2024 για τη δουλειά του στη δημιουργία νέων πρωτεϊνών. Η δημοσίευση αυτής της εβδομάδας αποτελεί συνέχεια αυτής της γραμμής έρευνας. «Αυτή η μελέτη, φυσικά, δεν λύνει ολόκληρο το πρόβλημα, αλλά δείχνει ότι μπορούμε να αναπτύξουμε μόρια εξαιρετικά γρήγορα σε σύγκριση με τις παραδοσιακές μεθόδους – και λειτουργεί», λέει ο Vázquez Torres. Λαϊκή Επιστήμη. Η στρατηγική θα μπορούσε να οδηγήσει σε φθηνότερες, ασφαλέστερες και αποτελεσματικότερες θεραπείες από το status quo, προσθέτει.
[ Related: Why are there so many snakes? ]
«Είναι φανταστική δουλειά», λέει Τζόζεφ Ζαρντίνεπίκουρος καθηγητής ανοσολογίας και μικροβιολογίας στο Ινστιτούτο Ερευνών Scripps. Η Jardine δεν συμμετείχε στη νέα μελέτη, αλλά συμμετείχε προηγούμενη δημοσιευμένη έρευνα ανάπτυξη συνθετικών αντιδηλητηρίων για τα ίδια είδη ενώσεων. Αυτή η νέα έρευνα είναι ταυτόχρονα μια απόδειξη του πόσο μακριά έχει προχωρήσει ο σχεδιασμός πρωτεϊνών τα τελευταία χρόνια, με τη δυνατότητα της ταχείας βελτίωσης της τεχνητής νοημοσύνης, αλλά και μια συναρπαστική πρακτική πρόοδο στην ιατρική, λέει.
Παρά τον φόρο που παίρνουν τα δαγκώματα των φιδιών, η θεραπεία για δηλητηριάσεις ήταν το ίδιο για περισσότερο από έναν αιώνα: Αντισώματα που συλλέγονται από άλογα ή άλλα ζώα εμβολιασμένα με υποθανατηφόρες ποσότητες δηλητηρίου. Αυτά τα αντιδηλωτικά σώζουν ζωές, αλλά έχουν ορισμένα σοβαρά μειονεκτήματα.
Πρώτον, είναι ακριβά και δύσκολα στην κατασκευή τους, καθώς η παραγωγή τους περιλαμβάνει τη διατήρηση στάβλων ζώων. Επιπλέον, ποικίλλουν σε ποιότητα, καθώς η βάση σε ατελές ανοσοποιητικό σύστημα αποδίδει άνισα αποτελέσματα και τα αντιδημητήρια τείνουν να λειτουργούν καλύτερα ενάντια σε ορισμένες τοξίνες από άλλα – εξουδετερώνοντας μόνο εν μέρει τα μικρότερα συστατικά του σύνθετου κοκτέιλ που είναι το δηλητήριο και έχουν κακή απόδοση έναντι των δαγκωμάτων ορισμένων ειδών . Μπορούν να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις και άλλες ανεπιθύμητες παρενέργειες στους λήπτες. Και, επειδή είναι βιολογικό προϊόν, τα παραδοσιακά αντιδηλωτικά είναι πολύ ευαίσθητα στη θερμοκρασία και πρέπει να διατηρούνται στο ψυγείο για αποθήκευση και μεταφορά – αυξάνοντας το κόστος και τη δυσκολία πρόσβασης. Σε αγροτικές περιοχές των χωρών του Παγκόσμιου Νότου όπου τα δαγκώματα φιδιών είναι ιδιαίτερα συνηθισμένα, η θεραπεία είναι ιδιαίτερα δύσκολη.
Αντίθετα, οι πρωτεΐνες που σχεδιάστηκαν πρόσφατα είναι σταθερές σε ένα πολύ μεγαλύτερο εύρος θερμοκρασιών, μπορούν δυνητικά να παραχθούν χύμα χρησιμοποιώντας μικροοργανισμούς όπως μαγιά, μπορεί να προκαλέσουν λιγότερες παρενέργειες και θα ήταν ευκολότερο να συντονιστούν και να διατηρηθούν συνεπείς. «Αυτές οι μικρές πρωτεΐνες de novo έχουν μια σειρά από πραγματικά ενδιαφέροντα πλεονεκτήματα, συμπεριλαμβανομένης της θερμικής σταθερότητας, του κόστους κατασκευής και του γεγονότος ότι μπορούν να στοχεύσουν κάτι με τρόπο που ένα αντίσωμα μπορεί να μην είναι σε θέση να το κάνει», εξηγεί ο Jardine. Μια μέρα, ένα τέτοιο προϊόν θα μπορούσε να παραδοθεί σε μια «συσκευή παρόμοια με το EpiPen», που θα είναι άμεσα διαθέσιμη στο πεδίο όπου είναι περισσότερο απαραίτητο, προτείνει.
Τα δηλητήρια των φιδιών αποτελούνται από πολλές διαφορετικές τοξίνες αναμεμειγμένες μεταξύ τους. Η Vázquez Torres και οι συνάδελφοί της επικέντρωσαν την εργασία τους στις τοξίνες των τριών δακτύλων (3FTx), θανατηφόρες ενώσεις στις οποίες τα παραδοσιακά αντιδηλητήρια συχνά έχουν κακή απόδοση. Τα 3FTxs είναι ιδιαίτερα εμφανή στο δηλητήριο των ελάπιδων, της οικογένειας των φιδιών που περιλαμβάνει κόμπρες, μάμπα και κοραλλιογενή φίδια. Αυτές οι τοξίνες (οι ίδιες οι πρωτεΐνες) προκαλούν όλεθρο στο σώμα των θηλαστικών. Μερικά παραλύουν τις νευροτοξίνες, άλλα καταστρέφουν τα κύτταρα και καταστρέφουν τους ιστούς.
Οι επιστήμονες προσπάθησαν να εντοπίσουν πρωτεΐνες αντίδοτου για την καταπολέμηση τριών αντιπροσωπευτικών τοξινών-στόχων: μια άλφα νευροτοξίνη βραχείας αλυσίδας, μια άλφα νευροτοξίνη μακράς αλυσίδας και μια κυτταροτοξίνη. Και οι τρεις αντιπροσωπευτικές τοξίνες έχουν μελετηθεί καλά, και έτσι οι επιστήμονες γνώριζαν από την αρχή τα περίπλοκα σχήματά τους. Από αυτή τη βάση, θα μπορούσαν να προσδιορίσουν τις βασικές θέσεις δέσμευσης που θα έπρεπε να αποκλείσουν για να καταστήσουν κάθε τοξίνη ανενεργή. Έδωσαν αυτές τις πληροφορίες στο πρώτο από τα εργαλεία AI τους που ονομάζεται Διάχυση RoseTTAFoldένα μοντέλο παρόμοιο με τις γεννήτριες εικόνας όπως το Dall-E και το Midjourney, αλλά ένα εκπαιδευμένο και εξειδικευμένο στην παραγωγή μακέτες δομών πρωτεΐνης σύμφωνα με τα απαιτούμενα κριτήρια. Σε αυτή την περίπτωση, τα κριτήρια ήταν οι δομές τοξινών και τα επιλεγμένα δεσμευτικά «καυτά σημεία», που οι ερευνητές ήλπιζαν να φράξουν. Η τεχνητή νοημοσύνη πρόσφερε δεκάδες προτάσεις για την εξουδετέρωση πρωτεϊνών (με τη μορφή λεπτομερών εικόνων διαμορφώσεων πρωτεϊνών) που θα μπορούσαν να γεμίσουν αυτές τις θέσεις δέσμευσης – όπως η διαμόρφωση κλειδιών για κλειδαριές μυστηρίου.
Για να κατανοήσουν περισσότερα σχετικά με αυτές τις θεωρητικές πρωτεΐνες και να αποκωδικοποιήσουν τη σύνθεση τους, η Vázquez Torres, η Baker και οι συνεργάτες της ανέπτυξαν ένα δεύτερο μοντέλο τεχνητής νοημοσύνης. που ονομάζεται ProteinMPNN εκπαιδευμένο να παράγει εφικτούς συνδυασμούς αμινοξέων που θα μπορούσαν να αναδιπλωθούν για να αναπαράγουν τις εξόδους του μοντέλου διάχυσης. Η αναδίπλωση των πρωτεϊνών είναι περίπλοκη και συχνά δύσκολο να προβλεφθεί μόνο από τις αλληλουχίες αμινοξέων, και από την άλλη πλευρά, είναι δύσκολο να γνωρίζουμε ποια σειρά αμινοξέων θα οδηγήσει σε ποια διπλωμένα σχήματα. Το ProteinMPNN επιταχύνει αυτήν την υπολογιστική διαδικασία. Στη συνέχεια, χρησιμοποίησαν ένα τρίτο εργαλείο πρόβλεψης AI που ονομάζεται AlphaFold2 να προβλέψει ανεξάρτητα πώς καθεμία από αυτές τις σειρές αμινοξέων θα διπλώσει πραγματικά, ελέγχοντας έτσι τη δουλειά των δύο προηγούμενων μοντέλων. Ανάμεσα σε κάθε βήμα, οι ερευνητές εφάρμοσαν τα δικά τους έμπειρα ανθρώπινα μάτια για να φιλτράρουν τα λάθη και να περιορίσουν τη δεξαμενή υποψηφίων στις καλύτερες επιλογές.
Οι συγγραφείς της μελέτης μετέφρασαν αντίστροφα τις πιο υποσχόμενες αλυσίδες αμινοξέων σε αλληλουχίες DNA και στη συνέχεια χρησιμοποίησαν τροποποιημένα βακτήρια για να αντλήσουν τις πρωτεΐνες. Έλεγξαν τους κορυφαίους υποψηφίους τους σε μια σειρά πειραμάτων με τρυβλία Petri με ανθρώπινα κύτταρα μυών και δέρματος και βρήκαν πρωτεΐνες αποτελεσματικές και στις τρεις εστιακές τοξίνες. Αυτό μείωσε το pool ακόμα περισσότερο, σε έναν πρωτοπόρο ανά κατηγορία. Οι επιστήμονες δοκίμασαν καθένα από αυτά σε μια σειρά πειραμάτων σε ποντίκια.
Στις αρχικές δοκιμές, ο υποψήφιος αντι-κυτταροτοξίνης τους δεν μείωσε τις δερματικές βλάβες που σχετίζονται με τη δηλητηρίαση, έτσι οι ερευνητές σταμάτησαν να το δοκιμάζουν. Αλλά οι άλλες δύο υποψήφιες πρωτεΐνες αποδείχθηκαν πολύ πιο αποτελεσματικές. Όταν αναμίχθηκε απευθείας με την τοξίνη στόχο και εγχύθηκε σε ποντίκια, και οι δύο πρωτεΐνες κατά της νευροτοξίνης απέτρεψαν όλους τους θανάτους ποντικών (χωρίς τις προστιθέμενες προστατευτικές πρωτεΐνες, το 100% των ποντικών πέθαναν).
Για να μιμηθούν τη διαδικασία θεραπείας ενός δαγκώματος, οι επιστήμονες στη συνέχεια εξέτασαν τι συνέβη στα ποντίκια όταν κάθε τοξίνη χορηγήθηκε πρώτα και οι υποψήφιες πρωτεΐνες αργότερα. Μία από τις πρωτεΐνες έσωσε το 100% των ποντικών στα οποία χορηγήθηκε, ακόμη και 30 λεπτά μετά την τοξίνη. Η δεύτερη πρωτεΐνη απέτρεψε το 80% των θανάτων που χορηγήθηκαν μετά από 15 λεπτά και το 60% μετά από μισή ώρα.
«Ήταν σοκαριστικό να βλέπεις ότι αυτές οι πρωτεΐνες λειτουργούν στα ζώα, εκτός κουτιού. Δεν χρειάστηκε να κάνουμε καμία βελτιστοποίηση», λέει ο Vázquez Torres. «Το να βρεις κάτι που να λειτουργεί με την πρώτη προσπάθεια, είναι απίστευτο». Επιπλέον, η έρευνα πήγε από την ιδέα στην υποβολή δεδομένων δημοσίευσης σε περίπου ένα χρόνο, χάρη στην υπολογιστική βοήθεια της τεχνητής νοημοσύνης. «Νομίζω ότι είναι σαν χρόνος ρεκόρ για κάθε είδους επιστημονική εργασία», λέει – καταδεικνύοντας πόσο πολύ η μηχανική μάθηση μπορεί να επιταχύνει την ερευνητική διαδικασία.
Τα ευρήματα είναι απλώς τα πιο πρόσφατα πρόσφατο κύμα των νέων εξελίξεων στην έρευνα κατά των δηλητηρίων, όπως του Jardine συνθετικά αντισώματα και επαναχρησιμοποιημένα φαρμακευτικά προϊόντα. Ο ΠΟΥ χαρακτήρισε τη δηλητηρίαση των φιδιών ως παραμελημένη τροπική νόσο το 2017, δίνοντας προτεραιότητα στα δαγκώματα των φιδιών για περισσότερες επενδύσεις και τη δημόσια υγεία. Από τότε, υπάρχει μια σταθερή ροή μελετών. «Αυτό προσθέτει ένα άλλο εργαλείο στο οπλοστάσιο που έχουμε για να λύσουμε το πρόβλημα. [The proteins] θα έχουν μοναδικές εφαρμογές που δεν έχουν τα αντισώματα και το αντίστροφο», λέει ο Jardine.
Ωστόσο, υπάρχει πολύς δρόμος μπροστά μέχρι να εγκριθούν οι πρωτεΐνες de novo για ανθρώπινη χρήση. Οι δοκιμές σε ποντίκια δεν αποκάλυψαν εμφανείς αρνητικές παρενέργειες, αν και είναι ακόμα άγνωστο πώς δρουν αυτές οι πρωτεΐνες στο σώμα και αν είναι πραγματικά ασφαλείς. Είναι εντελώς νέα μόρια και θα πρέπει να ελεγχθούν εκτενώς και να ελεγχθούν για αντιδραστικότητα εκτός στόχου και δυσμενείς επιπτώσεις, σημειώνουν τόσο ο Vázquez Torres όσο και ο Jardine. «Πρέπει να αποδείξουμε ότι αυτά τα μόρια είναι ασφαλή. Πρέπει να κατανοήσουμε πραγματικά τους μηχανισμούς τους», λέει ο Vázquez Torres. Θα περάσουν χρόνια (και χρόνια) μέχρι να κυκλοφορήσει στην αγορά οποιοδήποτε επώνυμο πρωτεϊνικό αντιδηλωτικό.
Εάν συμβεί αυτό, οι πρωτεΐνες που ανακάλυψαν η Vázquez Torres και οι συνεργάτες της δεν θα είναι αρκετές. Αντιμετωπίζουν μόνο δύο μεμονωμένες τοξίνες μέσα σε ορισμένα δηλητήρια. Πιθανώς, περίπου δέκα προσεκτικά σχεδιασμένες πρωτεΐνες θα πρέπει να αναμειχθούν μεταξύ τους για να εξουδετερωθεί ένα πλήρες δηλητήριο, λέει ο Vázquez Torres. Στο κυνήγι ενός ευρέος φάσματος ή ενός παγκόσμιου αντιδηλωτικού, οι επιστήμονες εξακολουθούν να αναζητούν.
Παρόλα αυτά, η προοπτική χρήσης μικροοργανισμών για την άντληση πρωτεϊνών νέων στη φύση κατά παραγγελία είναι συναρπαστική για τους επιστήμονες. Και ο ενθουσιασμός ξεπερνά τα αντιδηλωτικά. Οι πρωτεΐνες de novo θα μπορούσαν μια μέρα να δώσουν εναλλακτικές θεραπείες για όλα τα είδη ασθενειών. Οι δομές αμινοξέων βρίσκονται κάπου μεταξύ ενός βιολογικού φαρμάκου, που παρασκευάζεται ή προέρχεται από ζωντανούς οργανισμούς, και ενός μικρού μορίου φαρμάκου όπως η ασπιρίνη, το οποίο συντίθεται χημικά. «Μπορείτε να φανταστείτε έναν τεράστιο αριθμό προβλημάτων που θα μπορούσε να λύσει αυτό, που δεν θα μπορούσατε να λύσετε με συμβατικές προσεγγίσεις», λέει ο Jardin. “Αυτός είναι ένας πραγματικά νέος τρόπος να κάνουμε πράγματα και απλώς ξύνουμε την επιφάνεια.”
Κερδίστε τις διακοπές με τους οδηγούς δώρων της PopSci
VIA: Πηγή Άρθρου
Greek Live Channels Όλα τα Ελληνικά κανάλια: Βρίσκεστε μακριά από το σπίτι ή δεν έχετε πρόσβαση σε τηλεόραση; Το IPTV σας επιτρέπει να παρακολουθείτε όλα τα Ελληνικά κανάλια και άλλο περιεχόμενο από οποιαδήποτε συσκευή συνδεδεμένη στο διαδίκτυο. Αν θες πρόσβαση σε όλα τα Ελληνικά κανάλια Πατήστε Εδώ
Ακολουθήστε το TechFreak.GR στο Google News για να μάθετε πρώτοι όλες τις ειδήσεις τεχνολογίας.
